Computer maakt dierproeven overbodig

Steeds meer landen omhelzen het zogenaamde 3V-principe: het streven naar vervanging, vermindering en verfijning van dierproeven. Ook Nederland levert hieraan een bijdrage. Op alle fronten wordt hard gewerkt aan alternatieven. Voorbeelden daarvan zijn het gebruik van menselijke cellijnen en van stamcellen. Hans Westerhoff, hoogleraar microbiële fysiologie aan de Vrije Universiteit en hoogleraar systeembiologie aan de Universiteit van Amsterdam en aan de University of Manchester, vindt deze alternatieven zinvol maar beperkt. ‘De mens is complexer dan één cellijn. Met stamcellen kom je al een eind verder. Daarmee kun je delen van weefsels kweken, waarop je allerlei experimenten kunt doen. Maar hiermee heb je nog geen complete weefsels of organen.’

In silico

Zelf is Westerhoff actief in de systeembiologie, de bestudering van biologische systemen als een geheel van onder meer gen-netwerken, eiwit- ofwel proteonetwerken en stofwisselings- of metabole systemen. Nieuwe onderzoeksgebieden als genomics, proteomics en metabolomics brengen deze processen in het lichaam van mensen en dieren in kaart. Systeembiologen integreren deze kennis. ‘Van elk proces dat zich op zo’n niveau afspeelt, maken we een wiskundig model. Je bootst uiteindelijk het gezamenlijke gedrag van die processen na in silico, dus op de computer’, zegt Westerhoff.

Verdeling geneesmiddel

‘Een helemaal werkend model is overigens nog een ideaalbeeld. Wat wel lukt zijn metabole routekaarten, die inzicht geven in de stofwisseling – en de afwijkingen daarin – die zich in cellen afspeelt. We kunnen de wegen vinden en uitrekenen hoe individuele mensen hierin verschillen. Op lichaamsniveau lukt het soms ook als het gaat om hoe een geneesmiddel zich in het lichaam verdeelt. De industrie maakt al gebruik van computermodellen om deze zogeheten farmacokinetiek in beeld te brengen.’ 

‘Wat in alle modellen ontbreekt, is de rol van normale cellen bij kanker’

Op dynamisch cellulair niveau is het vanwege de complexiteit een stuk moeilijker, weet Westerhoff. Hij vertelt dat het bij de mensencel om ongeveer 7000 chemische reacties en 3000 stofjes gaat. Hij beseft dan ook dat proefdieren voorlopig nodig blijven. ‘Niet alleen om geneesmiddelen te onderzoeken maar ook om de computermodellen en tests met stamcellen te valideren. Je moet toch weten of die werken.’

Kankercellen

Een vakgebied waar de computer- en stamcelmodellen nog een lange weg hebben te gaan, is de oncologie. Jos Jonkers, hoofd afdeling moleculaire pathologie bij het Netherlands Cancer Institute en hoogleraar experimentele oncogenetica aan de Universiteit Leiden, licht toe dat kanker een erg ingewikkeld proces is. ‘Wat in al die modellen nog ontbreekt, is de rol van normale cellen in het ontstaan en uitzaaien van kanker. Neem bijvoorbeeld het afweersysteem. Enerzijds ruimt dat systeem afwijkende cellen, zoals kankercellen, op. Anderzijds hebben bepaalde cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen en T-cellen, een ongewild positief effect op tumorvorming en uitzaaiingen. Ook de vorming van nieuwe bloedvaten is belangrijk voor kankergroei. Al deze processen kun je in een weefselkweek of computermodel moeilijk simuleren.’ 

Vele subtypen

Maar, vertelt hij, het is nog complexer omdat er heel veel verschillende soorten tumoren zijn. ‘Viel het vroeger allemaal onder de verzamelnaam kanker, tegenwoordig kennen we vele typen en subtypen tumoren met eigen karakteristieken die ook weer hun eigen behandelmethode – een therapie op maat – vereisen. Probeer daar maar eens een generiek model voor te maken. Dat kan volgens mij niet.’

Genetische modificatie

Jonkers denkt dat het kankeronderzoek nog lange tijd afhankelijk zal blijven van dierproeven. Die dierproeven worden wel steeds meer verfijnd, wat automatisch leidt tot het gebruik van minder proefdieren. ‘Neem borstkanker. Die ziekte kent allerlei subtypes met verschillende combinaties van mutaties. Die combinaties bij de mens bootsen we na in de muis. Vroeger deden we dat via kruisingen van muizen met enkelvoudige mutaties, waarvoor we heel veel muizen nodig hadden. Nu kunnen we de gewenste combinaties van mutaties direct aanbrengen in embryonale stamcellen, waar we vervolgens muizen van maken. Daardoor krijg je in één keer een muis waar je de gewenste informatie uit kunt halen.’

Wiskundig model

Zowel Jonkers als Westerhoff pleiten voor verdere ontwikkeling van de in vitro- en in silico-modellen. Ze zijn blij dat ZonMw met het programma Meer Kennis met Minder Dieren dit probeert te stimuleren. Westerhoff heeft nog een voorstel. ‘Laten we een wiskundig model maken van de rat. Vervolgens gaan we testen of dit model beter is dan het experimentele model van de levende muis als voorspeller van de werking van stoffen in de rat. De rat speelt dus even de rol van mens. Wanneer dit eenmaal werkt, dan kun je vervolgens proberen om wiskundige modellen te maken die de werking van stoffen in de mens voorspellen. Als ook deze wiskundige modellen goed werken, dan zouden ze op termijn kunnen leiden tot vervanging of vermindering van dierproeven. Dit vergt een forse investering, maar daarmee zouden we als Nederland wel toonaangevend zijn in de wereld.’

Tekst: John Ekkelboom
Foto: Shutterstock