Ga direct naar de inhoud Ga direct naar het hoofdmenu Ga direct naar het zoekveld
 

Suiker als sleutel tot zeldzame stofwisselingsziekte

Biochemisch onderzoek naar de versuikering van eiwitten heeft een mechanisme blootgelegd achter een ernstige aangeboren stofwisselingsstoornis. Het onderzoek, grotendeels verricht aan het Radboudumc, leverde een diagnostische test en een behandeling op.

Zomer 2012. Op de terugreis van een vakantie in Oostenrijk is de 2-jarige Gerben op de achterbank onrustig. Zijn ouders merken dat hij na enige tijd stil wordt en star voor zich uitkijkt. Er zijn wegwerkzaamheden en ze kunnen niet onmiddellijk stoppen. Bij een tankstation aangekomen is Gerben slap en in comateuze toestand. Zijn ouders bellen 112. ‘Gerben had een veel te lage bloedsuikerspiegel’, vertelt zijn vader Ronald. ‘Hij kreeg een infuus met glucose toegediend en werd met een traumahelikopter naar een kinderziekenhuis 70 kilometer verderop gevlogen. Zijn bloedsuikerspiegel varieerde. Ze konden er daar de vinger niet achter krijgen.’ 

Snoeprepen

Voorzien van snoeprepen mag het gezin naar Nederland rijden. Vanuit het ziekenhuis in Enschede wordt Gerben al snel doorverwezen naar het Radboudumc. Vermoed wordt een aangeboren enzymdefect dat niet alleen de suikerstofwisseling ontregelt, maar ook de inbouw van suikers in eiwitten (glycosylering of versuikering). Incomplete versuikering van eiwitten kan leiden tot afwijkende processen in spierweefsels en organen. Congenitale defecten in de glycosylering (CDG) worden deze stofwisselingsziekten genoemd.

Verzameling

Het Nijmegen Center for Disorders of Glycosylation (NCDG) van het Radboudumc is het Nederlandse onderzoekscentrum voor CDG. Medisch specialisten, genetici, biochemici en analisten proberen er te ontrafelen hoe die syndromen ontstaan en zoeken samen naar snellere en betere diagnostiek en naar behandelingen. Dat valt niet mee, aangezien het begrip CDG tientallen zeldzame genetische afwijkingen omvat, met uiteenlopende combinaties van ziekteverschijnselen. Vandaar dat het NCDG samenwerkt met vergelijkbare centra wereldwijd.

Nieuwe variant CDG

Niet lang voordat Gerben naar Nijmegen kwam, had een internationaal onderzoeksteam onder leiding van de universiteitskliniek in Münster en het Radboudumc een variant van CDG ontdekt waarbij het enzym phosphoglucomutase (PGM1) defect is. Patiënten kampen bijvoorbeeld met spierpijn, spierzwakte en rode urine bij inspanning, leverafwijkingen, lage bloedsuikerspiegels en hartfalen. Opvallend en nog onverklaard is hun gespleten huig. Gerben had bij zijn geboorte, behalve een gespleten gehemelte, ook een gespleten huig. Genetisch onderzoek toonde bij hem een mutatie aan in het gen dat de informatie bevat voor PGM1. Inmiddels zijn er 5 patiënten in Nederland bekend met dit gendefect.

Levensbedreigend

Portret van man (Dirk Lefeber)‘Uit de literatuur weten we dat PGM1 nodig is om energie uit glucose op te slaan in  glycogeen in de spieren en de lever’, vertelt biochemicus Dirk Lefeber van het NCDG. ‘Bij energiebehoefte zorgt het enzym er ook voor dat die energie wordt vrijgemaakt. Functioneert het enzym niet goed, dan krijg je bijvoorbeeld spierklachten bij inspanning. Onze ontdekking is dat dit gebrek samengaat met een gestoorde versuikering van eiwitten én met lage bloedsuikers, die tot coma’s en levensbedreigende complicaties kunnen lijden.’ Het blijkt dat PGM1 een stof activeert die zowel nodig is om energie uit glycogeen vrij te maken als om suikermoleculen in eiwitten in te bouwen.

‘Als je galactose in poedervorm toevoegt aan het dieet, verminderen de klachten’

Lefeber richt zijn onderzoek op de biochemische reacties die plaatsvinden bij versuikering van eiwitten. Hij heeft inmiddels 6 promovendi, 2 postdocs en 6 analisten aan het werk. De ultramoderne massaspectrometer, die hij met subsidie van het ZonMw-programma Investeringen Middelgroot kon aanschaffen, hielp bij de ontrafeling van de functies van het PGM1-enzym. ‘Dit apparaat kun je beschouwen als een supergevoelige weegschaal. Op basis van de metingen en kennis over de opbouw van suikerketens kun je moleculen onderscheiden en uiterst nauwkeurig achterhalen waar welke bouwstenen missen.’

Suikerbouwstenen

Massaspectrometrie aan het bloedeiwit transferrine van 19 patiënten met een mutatie in het PGM1-gen bracht incomplete inbouw van galactose aan het licht. Lefeber: ‘Galactose is een suikerbouwsteen. Samen met glucose vormt het lactose, ofwel melksuiker.’ Hij tekent een cel. Links in het cytoplasma, het celvocht, laat hij bouwstenen drijven voor de eiwitopbouw. Die opbouw schetst hij in een klein fabriekje rechts, een celorganel, vanwaar de eiwitten uiteindelijk naar het bloed worden getransporteerd. ‘Onze hypothese was dat er bij PGM1-deficiëntie in het celvocht een tekort aan galactosebouwstenen is.’

Galactosepoeder

Toevoeging van galactose aan cellen van patiënten in kweekbakjes bleek de eiwitversuikering te bevorderen. ‘We hebben vervolgens samen met kinderarts Eva Morava en een diëtiste vastgesteld dat wanneer je galactose in poedervorm toevoegt aan het dieet, de klachten bij patiënten verminderen.’ Naast die behandeling, waarvan de effecten onder een grotere groep internationale patiënten verder wordt onderzocht, leverde het onderzoek een diagnostische test op. Massaspectrometrie van het bloedeiwit transferrine legt het specifieke galactosegebrek bij PGM1-deficiëntie bloot.

Maïzena

Dirk Lefeber hoopt met glycosyleringsonderzoek meer toepassingen voor de patiëntenzorg te vinden. ‘We willen weten hoe de suikerstofwisseling bij CDG samenhangt met de eiwitversuikering in specifieke weefsels, met name de spieren. We willen de biochemische routes achterhalen, zodat we bijvoorbeeld voor CDG-patiënten met het PGM1-defect een therapie kunnen vinden die hartfalen voorkomt.’ Voor dat onderzoek, dat nu loopt, gebruikt de biochemicus zijn Vidi-subsidie van ZonMw. 

En hoe gaat het met Gerben? ‘Hij maakt het aardig goed’, vertelt zijn vader. ‘Naast galactose krijgt Gerben maïzena om aan zijn energiebehoefte te voldoen. Sinds deze behandeling heeft hij weinig lage bloedsuikerspiegels meer gehad.’

Tekst: Angela Rijnen
Foto: Shutterstock - Florin Oprea
Portretfoto: Dirk Lefeber - Radboudumc