Een verkeerde balans in het eiwit dat dankzij het DNA geproduceerd wordt, kan ervoor zorgen dat een erfelijke hartritmestoornis zich de ene keer ernstiger manifesteert dan de andere. Onderzoekers van het Amsterdam UMC onderzochten de oorzaak van deze disbalans.

Bij erfelijke hartritmestoornissen hebben patiënten met dezelfde mutatie (verandering in erfelijk materiaal) uiteenlopende stoornissen. Sommige hebben weinig last, terwijl de hartritmestoornissen bij andere zo ernstig zijn, dat ze een implanteerbare defibrillator (ICD) moeten laten plaatsen. 

Disbalans

Waarschijnlijk heeft dat verschil te maken met een disbalans van de eiwitten in de cellen, waardoor het afwijkend eiwit overheerst. Daardoor geven eiwitten in de hartspiercel bijvoorbeeld elektrische signalen niet goed door. Erfelijk materiaal bestaat uit de DNA-kopieën van de chromosomenparen van beide ouders; de genen vertalen zich vervolgens naar eiwitten. Bij patiënten met de ernstige erfelijke hartritmestoornis is het eiwit dat door het afwijkend gen wordt geproduceerd, waarschijnlijk meer aanwezig dan bij mensen met minder ernstige hartritmestoornissen. Onderzoekers van het Amsterdam UMC, locatie AMC, onderzochten of dat klopt.

Eiwit afremmen

Ze probeerden in de eerste plaats de aanwezigheid van het afwijkende eiwit te remmen. Daarvoor maakten ze gebruik van gespecialiseerde ‘boodschappers’ tussen DNA en eiwitten: small interfering RNA’s (siRNA’s), die de expressie van een gen onderdrukken. Bij het toepassen van deze gespecialiseerde RNA’s op hartspiercellen, afkomstig van patiënten met een erfelijke hartritmestoornis, wisten de onderzoekers het afwijkende eiwit met 40 procent terug te dringen.

Stuk gen verwijderd

Daarnaast onderzochten zij de invloed van een specifiek stukje in het gen op het ontstaan van een disbalans in het eiwit. Met de nieuwe ‘genknip’-techniek CRISPR/Cas ontwikkelden zij cellijnen waarin een gedeelte van het gen werd verwijderd. Niet alleen waren er afwijkingen zichtbaar in de elektrische stroompjes die door de cellen lopen, ook bleken de cellen de karakteristieke ziektekenmerken van de onderzochte hartritmestoornis te vertonen. De cellen zijn inderdaad zieker bij een hoge expressie van het zieke eiwit, concluderen de onderzoekers. Ze hopen uiteindelijk een therapie voor deze hartritmestoornissen te ontwikkelen.


Project: Variants in coding and non-coding regions of the human genome; determinants of disease variability in hereditary cardiac arrhythmias?
Projectleider: Anke Tijsen, Amsterdam UMC, locatie AMC, afdeling experimentele cardiologie
Programma: Veni, projectnummer 91616150

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website