Wat maakt een terugkerende bijniertumor bij kinderen resistent tegen chemokuren? Onderzoekers van het Amsterdam UMC ontdekten een afwijkende dubbelganger van de bekende tumorcel. Met dank aan een database die onderzoekers wereldwijd vullen met ‘gigantisch veel’ gegevens.

Neuroblastomen zijn een vorm van kanker die alleen voorkomt bij kleine kinderen. In Nederland treft dit jaarlijks zo’n dertig nieuwe patiënten. Bij hen ontsporen de cellen die in de bijnieren adrenaline produceren. De behandeling is in de afgelopen twintig jaar nauwelijks verbeterd, vertelt Rogier Versteeg, hoofd van de afdeling Oncogenomics van het Amsterdam UMC. Zijn afdeling probeert te ontrafelen waardoor terugkerende neuroblastomen zo agressief zijn. Want de huidige chemobehandeling werkt vaak maar tijdelijk: bij 60 procent van de kinderen boven de anderhalf jaar komt de tumor binnen enkele jaren terug. Een nieuwe kuur werkt dan doorgaans niet meer, waarna de patiëntjes overlijden. Versteeg: ‘We hebben nooit begrepen waarom zo’n terugkerende tumorcel ineens resistent wordt. Het is toch dezelfde soort cel, dachten we altijd.’

Internationale aanpak

De Amsterdamse afdeling werkt nauw samen met neuroblastoomwetenschappers van academische centra in Heidelberg, Berlijn en Gent. Deze alliantie werd mede mogelijk gemaakt door ERACoSysMed, een netwerk waarin ook ZonMw participeert (zie kader). Versteeg: ‘Dit is een prachtige samenwerking. We hebben gezamenlijk van honderden neuroblastomen onder andere de DNA-volgorde bepaald. We weten nu bijvoorbeeld dat deze tumor weinig gemuteerde genen heeft en dat het waarschijnlijk gaat om een disbalans in de activiteit van misschien wel duizend genen. Dat we dit internationaal aanpakken, is essentieel. Het gaat immers om een relatief zeldzame tumor. Voor onderzoek heb je grote groepen patiënten nodig.’

Enorme verzameling

Een belangrijk instrument voor de geoliede samenwerking was het R2-platform. Dit is een database met analyseprogramma dat de afdeling Oncogenetica onder leiding van moleculair bioloog en bio-informaticus Jan Koster heeft gemaakt. Met R2 hebben kankeronderzoekers wereldwijd de mogelijkheid biologische en klinische data over allerlei soorten tumoren in te voeren, te analyseren en te interpreteren. Er wordt volgens Versteeg ‘gigantisch veel’ gebruik van gemaakt, waardoor er inmiddels een enorme verzameling gegevens is over tumoren. Niet alleen over hun DNA en RNA, ook over hun epigenetica: zogenaamde histoneiwitten die het DNA omhullen en die bepalen of dat DNA wel of niet actief wordt.

‘We hopen uiteindelijk de juiste middelen te vinden om neuroblastomen voorgoed uit te schakelen’

Het gezamenlijke onderzoek naar neuroblastomen heeft geleid tot een belangrijke doorbraak die misschien iets te maken heeft met de epigenetica van die tumorcellen, vermoedt Versteeg. ‘We hebben ontdekt dat die neuroblastomen niet uit één type tumorcel bestaan, zoals we altijd dachten, maar uit twee soorten. Ze hebben hetzelfde DNA maar ze zien er heel anders uit. Het gaat dus om twee verschillende fenotypen die andere genen hebben aanstaan en ook afwijkend zijn in hun stofwisseling. Het ene type, dat we al kenden, heeft alle kenmerken van een gedifferentieerde cel die adrenaline moet kunnen uitscheiden. Het andere celtype lijkt erg op embryonale voorlopercellen van deze adrenerge cellen. Deze primitieve cellen zijn helaas hartstikke resistent tegen chemotherapie. We denken dat juist dit celtype na behandeling overleeft in het lichaam en na één of enkele jaren in groten getale terugkeert.’

Wisselen van petje

Waarom juist die primitieve cellen resistent zijn, weet Versteeg niet. Er zijn nog veel onbeantwoorde vragen. Zo vindt hij het ook vreemd dat de neuroblaastoomcellen makkelijk van petje wisselen, zoals hij dat noemt. ‘Beide soorten cellen kunnen switchen van fenotype. Dat is heel raar. Normaal hebben cellen één richting van differentiatie. In dit geval kunnen ze dus beide kanten uitgaan. Waarom dat zo is, is onduidelijk.’ Wat Versteeg wel weet, is dat de ontdekking van de primitieve agressieve cellen kansen biedt om een therapie te ontwikkelen die ook deze resistente cellen kan doden. 

Hoopgevende proeven

De onderzoekers hebben al enkele nieuwe geneesmiddelen gevonden waarvan sommige effect hebben op de primitieve en andere op de gedifferentieerde cellen. Daarbij is wederom gebruik gemaakt van de R2-database. Versteeg wil nog geen namen noemen van stoffen, maar in het laboratorium werken ze al goed. De eerste muizenproeven zien er volgens hem eveneens gunstig uit. ‘We voegen de stofjes toe aan de tumorcellen en kijken meteen naar het effect op alle 20.000 genen. Dat kan alleen met computerprogramma’s, ook wel systeemgeneeskunde genoemd. Zo hopen we uiteindelijk de juiste middelen te vinden om neuroblastomen voorgoed uit te schakelen. Maar dan zijn we wel jaren verder.’
 

Systeemgeneeskunde
ERACoSysMed (ERA-net Cofund Systems Medicine) is een netwerk dat subsidieronden organiseert om de systeemgeneeskunde in Europa te stimuleren. Deze systems medicine zet computermodellen en grote hoeveelheden klinische en biologische data in voor een meer persoonsgerichte zorg. Een behandeling op maat zal meer effect hebben en minder bijwerkingen. Om dit te realiseren stimuleert ERACoSysMed clinici, biologen, bio-informatici, genetici en farmacologen om internationaal samen te werken. ZonMw organiseert in ERACoSysMed onder meer twee subsidiecalls, zes awareness events en vijf workshops.


Auteur: John Ekkelboom
Fotograaf: Geert Snoeijer
Publicatiedatum: 30 januari 2019

 

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website