Stamcellen die tot hartspiercel uitgroeien, ontwikkelen gaandeweg een 24-uursritme. Dat ontdekte cardioloog Linda van Laake. Onderzoekers en behandelaars doen er goed aan rekening te houden met deze interne klok.

Linda van Laake werkt als cardioloog en onderzoeker in het UMC Utrecht. Lang dacht zij, net als zovelen, dat onze ‘biologische klok’ voortkwam uit reacties op donker en licht en aansturing door de hersenen. Totdat ze als postdoc in San Francisco een onderzoeker hoorde vertellen dat hij 24-uursritmes in cellen in kweekschaaltjes had waargenomen. ‘Ik werkte daar aan stamcellen die zich tot hartcellen transformeren. We weten al langer dat bioritmes celfuncties beïnvloeden, en ik ging me afvragen of dat ook zo zou zijn bij stamcellen die hartcel worden.’

Opborrelende bioritmes

De onderzoekster ging, terug in Nederland, in opleiding tot cardioloog. Op de polikliniek vertelden hartpatiënten haar vaker over hun doorwaakte nachten dan over bijvoorbeeld pijn op de borst. En toen zij zich ging toeleggen op onderzoek naar en behandeling van hartfalen, borrelden de bioritmes van cellen in kweekschaaltjes weer op. ‘Wij gebruiken uit stamcellen opgekweekte hartspiercellen om te onderzoeken of ze hartfalen kunnen voorkomen of genezen. Welke rol dag- en nachtritmes spelen in deze cardiomyocyten wisten we niet. Van ongedifferentieerde embryonale stamcellen was bekend dat ze géén 24-uursritme hebben. Ook was al beschreven dat hartspiercellen in muizen dat wél hebben. Zo’n bioritme moet érgens ontstaan tijdens de ontwikkeling, maar ik wist niet of dat in kweek zou gebeuren.’

Kernklok

Van Laakes Veni-projectvoorstel om dit na te gaan, werd in 2011 gehonoreerd en het project is inmiddels afgerond. In de eerste fase onderzocht ze of vier genen, waarvan bekend is dat ze in lichaamscellen een bioritme aanzwengelen, ook actief zijn in uit stamcellen opgekweekte hartspiercellen. ‘Deze vier genen, “de kernklok”, vormen twee paartjes. Het ene paar stimuleert de activiteit van het andere, dat op zijn beurt het eerste duo in activiteit afremt. Die feedbackloop duurt 24 uur.’

Cardioloog Linda van Laake

Overtuigend ritme

Van Laakes team stelde na diverse metingen de wisselingen in activiteit vast van de kernklok in de opgekweekte hartcellen. Vervolgens onderzocht de cardioloog in nauwe samenwerking met het Hubrecht Instituut welke van alle genen in de cellen een overtuigend 24-uursritme vertoonden, waarbij sterke en minimale activiteit – ook wel expressie genoemd – elkaar afwisselen. Dat deed ze bij stamcellen in verschillende stadia: van ongedifferentieerd tot hartspiercel. ‘Je zag tijdens het proces van celdifferentiatie steeds meer 24-uursschommeling in genexpressie ontstaan.’

‘De cel heeft een 24-uursritme, daar moet je rekening mee houden’

De cardioloog vond meer dan 700 genen die gedurende 24 uur actief en minder actief worden in de hartspiercellen. ‘Afhankelijk van het tijdstip zijn heel andere genen actief’, vertelt zij. ‘Het proces komt vanzelf op gang. Zodra de kernklok actief wordt, gaat die andere genen aanzwengelen.’

Relevant voor proeven

De vondst van het bioritme in opgekweekte stamcellen is relevant voor alle proeven met dit soort cellen, zegt Van Laake. ‘Cardiomyocyten werden in dit opzicht altijd als statisch gezien. Als bijvoorbeeld de stressgevoeligheid van deze cellen werd onderzocht door een middel toe te voegen, maakte het niet uit op welk tijdstip je dat toediende. Maar het bioritme in de cellen kan ervoor zorgen dat, afhankelijk van het tijdstip van een proef, de reactie wordt overschat of juist gemist.’ Voor onderzoek naar het behandeleffect van stamceltherapie, bijvoorbeeld bij hartfalen, kan het tijdstip van inspuiten ook relevant zijn, denkt de cardioloog. ‘Er moet een snelle boost zijn van groeifactoren om cellen te laten functioneren en ook de overlevingskansen van de cellen kan tijdsafhankelijk zijn. De cel heeft een 24-uursritme, daar moet je rekening mee houden.’

Erkenning

Van Laakes vondst kan bijdragen aan de verdere ontwikkeling van stamceltherapie bij hartfalen ten gevolge van een hartinfarct. Dat denkt biochemicus Martin Young van de afdeling cardiovasculair onderzoek van de Universiteit van Alabama. Hij mailt: ‘Erkenning van het bestaan van bioritmes in stamcellen kan helpen strategieën te ontwikkelen die overleving, differentiatie en het innestelen van stamcellen in een door zuurstofgebrek beschadigd hart bevorderen. Daarnaast kunnen de onderzoeksresultaten helpen meer inzicht te krijgen in hoe bioritmes reacties van hartcellen beïnvloeden op positieve en negatieve prikkels en op geneesmiddelen.’

Bijwerkingen chemotherapie

Ook buiten de cardiologie is de kennis van bioritmes relevant, verwacht Van Laake. Bijvoorbeeld voor de behandeling van kanker. ‘Afhankelijk van het tijdstip van toediening kunnen middelen een betere verhouding hebben tussen werking en bijwerking. Want de kernklok is dezelfde, maar de genen die worden aangezet, verschillen per celtype en zijn in een kankercel anders dan in een gezonde cel.’ Bert van der Horst, hoogleraar chronobiologie en gezondheid aan het Erasmus MC, beaamt dat. ‘Het panel aan klokgestuurde genen is inderdaad per celtype verschillend. Het werk van Linda geeft inzicht in hoe de klok zich ontwikkelt in differentiërende stamcellen. Bij kankercellen kan er juist sprake zijn van de-differentiatie. Kennis van de klok in stamcellen, tumorcellen en “gewone” cellen kan ons helpen te begrijpen waarom sommige medicijnen in deze celtypen op sommige momenten van de dag beter of minder goed werken, dan wel meer of minder bijwerkingen geven.’

Verstoord ritme

Van Laake zoekt nu in een project van de Hartstichting uit waarom hartcellen van patiënten met hartfalen anders zijn dan bij gezonde mensen. ‘Je kunt van patiënten niet elke paar uur hartcellen afnemen voor onderzoek. Daarom werken we onder meer met genetisch gemuteerde stamcellen. We willen weten of de verstoringen van het 24-uursritme in de cellen oorzaak of een uiting is van het hartfalen en of er therapeutische aangrijpingspunten voor zijn.’

Chronobiologie in opkomst
Onderzoek naar bioritmes – chronobiologie – werd lange tijd gezien als alternatief. ‘Iets wat met de stand van de maan te maken zou hebben’, aldus Linda van Laake. ‘Dat dit jaar de Nobelprijs voor geneeskunde is verleend aan onderzoekers die de interne biologische klok op moleculair niveau hebben blootgelegd, is een teken dat chronobiologie in opkomst is.’ Een fundamenteel-wetenschappelijke vraag is volgens haar nog hoe de interne moleculaire klok in cellen samenhangt met de centrale biologische klok die wordt bestuurd vanuit de hersenen. ‘Vroeger zag men dat als een master-slave-model. Tegenwoordig ziet men het meer als een orkest dat zijn eigen gang gaat, in de hand gehouden door de dirigent.’


Auteur: Angela Rijnen
Foto: Frank Muller
Portretfoto: Sanne Bas

Meer informatie

Naar boven
Direct naar: NavigatieDirect naar: InhoudDirect naar: Onderkant website