Afweercellen bewapenen tegen kanker

Kankercellen met weinig DNA-schade dragen eiwitten op hun membraan die weinig afwijken van eiwitten op gezonde cellen. Het immuunsysteem herkent de cellen dan ook vaak niet als schadelijk, terwijl ze dat wel degelijk zijn. Immunoloog Ton Schumacher en zijn collega’s van het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) herkennen ze wel. Om de kankercellen te vernietigen, geven zij de afweercellen van het immuunsysteem – de T-cellen – een klein stukje DNA voor een nieuwe receptor: een wapen waarmee ze de tumorcellen overal in het lichaam herkennen en opruimen, ook de kleinste uitzaaiingen.

De aanpassing van de T-cellen gebeurt via een virus dat in het lab is gewijzigd. Dat virus vervoert de genetische informatie voor de nieuwe receptor. Hij bouwt het gen in het DNA van de T-cel in. De T-cellen worden in het lab opgekweekt. Schumacher: ‘Het resultaat is een leger van genetisch gemodificeerde T-cellen waarmee de patiënt wordt behandeld. We hebben als het ware een synthetische afweerrespons gecreëerd.’ 

Soms dragen de tumorcellen een bepaald kanker-geassocieerd eiwit buiten de cel op het oppervlak. Die worden herkend door zogenoemde CAR-gemodificeerde T-cellen. Schumacher: ‘CAR staat voor Chimeric Antigen Receptor, vernoemd naar de mythologische geit met een leeuwenkop en een slangenstaart. Want zo’n CAR is, net als Chimera, een hybride structuur die van nature niet bestaat.’ 

Sommige kankerspecifieke eiwitten zijn echter nog moeilijker te ontdekken, zelfs voor een genetisch gemodificeerde CAR-T-cel. Het gaat om eiwitten die niet op het celoppervlak zitten, maar binnenin de cel. Toch heeft Schumacher ook dan nog een troefkaart in handen: de T-celreceptor (TCR). ‘Cellen presenteren altijd kleine fragmentjes van de eiwitten die ze binnenin bij zich dragen’, legt Schumacher uit. ‘Dat doen ze om het immuunsysteem op de hoogte te brengen van wat er gaande is in de cel. Die eiwitfragmenten liggen op presenteerblaadjes, HLA- moleculen.’ 

De onderzoekers hebben voor een aantal kankersoorten uitgevogeld welke fragmentjes specifiek zijn voor de tumorcel. Vervolgens zoeken ze een T-celreceptor die het betreffende fragment kan herkennen. Het gen van die receptor voegen ze toe aan het DNA van T-cellen. Zo kunnen de afweercellen de tumorcellen opsporen en vernietigen. Schumacher: ‘We kweken TCR-gemodificeerde afweercellen op in het lab en behandelen daarmee de patiënt.’

‘Ik verwacht voor B-cellymfoom binnen enkele jaren een geregistreerde therapie met gemodificeerde T-cellen’

De twee vormen van gentherapie zijn de afgelopen jaren door verschillende onderzoeksgroepen getest met proefdieren. De resultaten waren veelbelovend en veilig genoeg om klinische studies te starten. Schumacher deed dat samen met oncoloog John Haanen bij patiënten met uitgezaaide melanomen, met subsidie van ZonMw. ‘Maar als we naar de resultaten van de studies kijken, zijn vooral de data bij patiënten met een bepaalde vorm van bloedcelkanker – B-cellymfoom – erg veelbelovend. Ik verwacht dat er voor deze ziekte binnen een paar jaar een geregistreerde therapie bestaat met genetisch gemodificeerde T-cellen.’  

Aangepast protocol

Bij klinische studies bestaat altijd de mogelijkheid dat een patiënt overlijdt ten gevolge van de experimentele therapie. Dat gebeurde ook bij de studie naar genetisch gemodificeerde T-celreceptoren in het AVL. Schumacher: ‘Vanzelfsprekend proberen we alles zo veilig mogelijk te doen. Maar het is en blijft een klinische studie. Dan moet je accepteren dat er onvoorziene bijwerkingen kunnen optreden.’ Naar aanleiding van het voorval hebben de onderzoekers het protocol aangepast. Patiënten met veel tumormassa worden niet meer bij het onderzoek betrokken, omdat het vermoeden bestaat dat de hoge dosering opgekweekte T-cellen die zij nodig hebben een te hevige afweerrespons opwekt.’

Het juiste gen

Bij genetische modificatie van T-cellen is het van groot belang dat de juiste receptor wordt ingebouwd. Je wil immers voorkomen dat je afweercellen bewapent met het DNA van receptoren die gezonde cellen te lijf gaan. Schumacher: ‘Voor een paar vormen van kanker weten we met welk stukje DNA we T-cellen moeten modificeren voor een sterke, veilige afweerrespons. Maar voor veel vormen van kanker weten we dat nog niet.’ 

Op grote schaal

Op het Nederlands Kanker Instituut (NKI), het researchinstituut van het AVL, is een grote collectie ontwikkeld van interessante receptoren, die in de toekomst eveneens therapeutisch geëvalueerd kunnen worden bij een aantal vormen van kanker. Bovendien heeft Schumachers onderzoeksgroep een technologie ontwikkeld om met relatief hoge efficiëntie nieuwe T-celreceptoren te isoleren. ‘Om die techniek grootschalig toe te passen hebben we T-cell Factory opgericht: een spin-off van het NKI. Dit bedrijf is inmiddels overgenomen door een Amerikaans bedrijf, Kite Pharma. Daar vindt nu op vrij grote schaal de ontwikkeling van gengemodificeerde T-celtherapie plaats. Ik verwacht dat genmodificatie van T-cellen tot veel nieuwe mogelijkheden gaat leiden. Want met enige creativiteit kun je een T-cel veel meer opdrachten geven. Bijvoorbeeld om bepaalde eiwitten te maken zodra hij een tumorcel heeft herkend. Die eiwitten trekken weer andere afweercellen aan, waardoor de aanval nog efficiënter is.’ 

Tekst: Riëtte Duynstee
Header-afbeelding: Juan Gaertner
Portretfoto: Antoni van Leeuwenhoek