Ga direct naar de inhoud Ga direct naar het hoofdmenu Ga direct naar het zoekveld
 
Selectieve natriumstroomblokker geeft hartspier tijdig rust

Mogelijk medicijn voor zeldzame hartziekte LQT3

Bij het Lang-QT-syndroom type 3 herstelt het hart niet snel genoeg van een hartslag. Sommige patiënten leven met de constante dreiging van een hartstilstand. De eerste resultaten van een test met late-natriumstroomblokkers lijken gunstig. De farmaceut trekt zich terug, maar AMC-onderzoekers gaan ermee verder.

Na elke hartslag moet de hartspier heel eventjes herstellen. Liefst maximaal 450 milliseconden, amper een halve seconde. Niet langer, omdat dan de volgende hartslag zich alweer kan aandienen. Maar bij mensen met het Lang-QT-syndroom type 3 (LQT3) duurt de hersteltijd soms wel 600 milliseconden. Arthur Wilde en Carol Anne Remme doen in het AMC onderzoek naar het syndroom. ‘Patiënten hebben doorgaans nergens last van’, zegt Wilde. ‘Ze studeren, werken en sporten, net als ieder ander. Maar op een dag kán het fout gaan. Er ontstaat plotseling chaos. Spiercellen trekken al samen terwijl andere nog in de herstelfase zitten. Het hart gaat fibrilleren; het trilt nog, maar pompt niet meer. Patiënten overlijden aan wat we in de volksmond een hartstilstand noemen.’ LQT3 is een zeldzame ziekte; Nederland telt een paar honderd patiënten. De L staat voor Lang vanwege de lange hersteltijd, QT voor de letters op een hartfilmpje die de hersteltijd omvatten.

Lekkage

Verantwoordelijk voor het syndroom zijn de natriumkanalen in de hartspiercellen, gevormd door eiwitten in het celmembraan. Bij gezonde mensen gaan die kanaaltjes massaal dicht na het begin van elke hartslag, zodat activerende natriumionen de hartspiercellen niet meer kunnen instromen. Bij mensen met LQT3 sluiten ze niet helemaal. Er is lekkage, dus natriumionen stromen nog steeds de cel in. De activiteit blijft in stand en cellen komen pas laat aan rust toe. 

Jong overleden

De oorzaak van de erfelijke aandoening is een genmutatie, zegt Carol Ann Remme. ‘We kennen in Nederland ten minste twee grote families met een ziekmakende variant. Eén familie komt van oorsprong uit Groningen en Friesland, de andere uit Limburg rond de oevers van de rivier de Worm. Uit hun familiebeschrijvingen blijkt dat door de eeuwen heen opvallend vaak jonge, gezonde mensen plotseling zijn overleden aan een hartstilstand.’

Selectief

Het medicijn Ranolazine – tegen angina pectoris oftewel pijn op de borst – sluit de cardiale natriumkanaaltjes precies op het juiste moment, meteen na een samentrekking. Het middel heeft één nadeel: het is niet selectief. Het sluit ook andere kanaaltjes, en wel die voor kalium. Dit zijn ionen die de hartspiercel aanzetten tot rust en herstel. Bij de Amerikaanse farmaceut Gilead Sciences gingen ze daarom sleutelen aan het middel. Met succes, ze synthetiseerden een late-natriumstroomblokker zonder effect op de kaliumkanalen. De stof is onderzocht in een internationale klinische studie geleid door Gilead. Het AMC deed preklinisch onderzoek met subsidie uit het PM Rare-programma (Priority Medicines Zeldzame Aandoeningen) van ZonMw. In totaal deden wereldwijd veertig patiënten met LQT3 mee aan de studie, van wie er drie uit Nederland kwamen. De studie is onlangs afgerond en de resultaten lijken gunstig. 

‘Patiënten leven met een constante dreiging. Ze zouden enorm gebaat zijn bij een goed medicijn’

Toch kregen Wilde en Remme een grote teleurstelling te verwerken. ‘De farmaceut investeert liever in een rendabel medicijn’, zegt Wilde. ‘Daarom zijn ze met een tweede studie gestart bij duizenden patiënten met hartfalen in de ruimste zin van het woord, in de hoop dat het medicijn ook voor hen werkzaam zou zijn. Helaas is tussentijds gebleken dat in deze grote groep méér ritmestoornissen optreden bij degenen die het medicijn krijgen dan bij de placebogroep. Ze hebben de studie voortijdig gestaakt.’ 

Constante dreiging

Arthur Wilde en Carol Ann Remme vrezen nu dat de nieuwe selectieve late- natriumstroomblokker helemaal niet op de markt zal verschijnen. Daar zal een deel van de patiënten met LQT3 de dupe van zijn. Wilde: ‘Sommige patiënten hebben nauwelijks last van hun hartafwijking. Ze staan onder controle van de cardioloog, en moeten uitkijken met bijvoorbeeld antibiotica en antihistaminica omdat die een negatieve invloed hebben op de hersteltijd van het hart. Ze krijgen hooguit een bètablokker, die de werking van adrenaline verhindert zodat het hart meer stress kan verdragen. Maar er is ook een groep van wie het hart van tijd tot tijd zeer ernstig ontregeld raakt. Dat zijn vooral jonge mensen, van tien, twintig, dertig jaar oud. Ze raken regelmatig buiten westen en hebben een ICD (Implanteerbare Cardioverter Defibrillator) die het hart met een krachtige stroomstoot weer in beweging zet. Geen ideale oplossing, want op de lange termijn ontstaan er complicaties. De ICD kan ontsteken, of stukgaan. Patiënten leven met een constante dreiging. Ze zouden enorm gebaat zijn bij een goed medicijn.’ 

Experimenten

Toch geven Wilde en Remme de hoop niet op. De fabrikant wil weliswaar zelf geen onderzoek meer betalen, maar stelt de late-natriumstroomblokker wel beschikbaar aan het AMC voor verdere experimenten. De AMC-onderzoekers doen nu in hun eigen lab proeven met muizen die LQT3 hebben. Ook hebben ze uit stamcellen van Nederlandse patiënten nieuwe hartspiercellen gemaakt. Ze dienen de selectieve natriumstroomblokker toe en bestuderen hoe de muizen en de menselijke hartcellen daarop reageren. Waarom gaan de natriumkanalen precies op het juiste moment open of dicht? Hoe werkt het mechanisme? 

Precies evenwicht

‘Vele factoren spelen een rol’, zegt Carol Ann Remme. ‘De spanning op het celmembraan, de ionenstroom, de elektrische signalen, de vorm van de eiwitten. Het is een heel precies evenwicht. Zodra één proces verstoord is, heeft dat gevolgen voor elke volgende stap. Hoe meer we begrijpen over de werking van eiwitten in het hartspiercelmembraan en de invloed van bepaalde medicijnen, hoe groter de kans dat we patiënten met zeldzame hartspierziekten in de toekomst kunnen behandelen.’ 

Tekst: Riëtte Duynstee
Foto: Shutterstock, santypan

Portretfoto Arthur Wilde: Sietske Raaymakers