Ga direct naar de inhoud Ga direct naar het hoofdmenu Ga direct naar het zoekveld
 
Onderzoek naar ontstaan ALS en epilepsie

Hoe sturen we een ontspoord zenuwstelsel weer bij?

Ons zenuwstelsel zit complex in elkaar. Als de aansturing daarvan hapert, kan dat leiden tot neurologische aandoeningen. Jeroen Pasterkamp, hoogleraar translationele neurowetenschappen aan het UMC Utrecht, bestudeert wat er misgaat bij ALS en epilepsie. Nieuwe inzichten moeten leiden tot gerichte therapieën.

Vanaf het begin van de embryonale ontwikkeling tot en met de puberteit werkt het menselijk lichaam hard aan de aanleg van nieuwe zenuwbanen. Daarbij leggen zenuwcellen contacten – de synapsen – met andere zenuwcellen en met cellen in onze organen, zoals de spieren. Iedere zenuwcel, waarvan we er zo’n honderd miljard hebben, maakt gemiddeld maar liefst duizend verbindingen. In de hersenen en de rest van ons lichaam zijn overal moleculen aanwezig die als loodsen de zenuwbanen tijdens hun groei in de juiste richting sturen en ervoor zorgen dat ze de gewenste contacten maken, legt hoogleraar translationele neurowetenschappen Jeroen Pasterkamp uit. ‘De uiteinden van de zenuwbanen – de axonen - hebben een soort ogen waarmee ze de omgeving afspeuren naar verschillende stuursignalen, die helpen bij het vinden van hun einddoel.’

Ongewenste veranderingen

Als eenmaal het zenuwstelsel is volgroeid, kunnen er nieuwe synapsen ontstaan of bestaande worden veranderd, als gevolg van lichamelijke en geestelijke activiteiten. Hierop is ons vermogen om te leren en te onthouden gebaseerd. Maar er kunnen ook ongewenste veranderingen in het zenuwstelsel optreden, die leiden tot neurologische aandoeningen. Twee van dergelijke ziekten probeert Pasterkamp te ontleden: epilepsie en Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Voor een deel van dit fundamentele onderzoek kreeg hij een TOP-subsidie van ZonMw. Hij maakte gebruik van zogenaamde geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC). ‘Daarbij nemen we bloed- of huidcellen van iemand af en die herprogrammeren we tot stamcellen. Die kunnen we vervolgens omzetten tot de zenuwcel die we willen bestuderen. Om ze te vergelijken, doen we dat bij zowel zieke als gezonde mensen.’

‘We hebben nu twee interessante therapeutische targets die we verder willen onderzoeken.’

Bij zijn onderzoek naar epilepsie, waarvoor Pasterkamp ook de beschikking had over stukjes verwijderd hersenweefsel van geopereerde patiënten, vroeg hij zich af waarom in de temporale hersenkwab van deze patiënten zenuwcellen doorgroeien en extra verbindingen maken, en de neuronen daar continu actief zijn. ‘We hebben gekeken naar niet-coderende RNA’s (RNA’s zijn moleculen in de cel die een rol spelen in de productie van eiwitten op basis van informatie uit het DNA, red). Dit is een type RNA dat niet wordt vertaald naar een eiwit, maar wel de productie ervan reguleert. Toen we hersenweefsel van epilepsiepatiënten en van gezonde personen met elkaar vergeleken, zagen we dat bij de eerste groep bepaalde niet-coderende RNA’s veel meer of juist veel minder voorkomen of op een verkeerde plek in de zenuwcel. Breng je die niet-coderende RNA’s terug naar een normaal niveau, dan komen de neurale activiteiten weer in balans.’

Stuursignalen

Verder zag de wetenschapper dat bij epilepsie soms de stuursignalen verdwijnen. Die zijn in het volwassen brein van belang voor het onder controle en in stand houden van verbindingen. Als die stuursignalen er niet meer zijn, ontstaan er extra willekeurige verbindingen, licht hij toe. ‘We hebben nu dus twee interessante therapeutische targets die we verder willen onderzoeken.’

Het syndroom ALS

ALS gaat gepaard met een degeneratie van de motorische zenuwcellen, waardoor spieren steeds zwakker worden en patiënten doorgaans binnen vijf jaar overlijden. Soms is het een familiaire vorm, maar in 90 procent van de gevallen is de genetische component slechts een van de veroorzakers. Wat de andere boosdoeners zijn, is niet bekend, zegt Pasterkamp. ‘Er wordt gedacht aan leefstijl, omgevingsfactoren of een afwijkende stofwisseling, maar harde bewijzen zijn er niet. Bovendien is ALS een syndroom met verschillende ziekteprocessen, met dezelfde verschijnselen als resultaat. Bij sommige patiënten zien we een toename van stuursignalen in de spieren. We denken dat daardoor zenuwvezels loslaten van spieren en motorische zenuwcellen afsterven. Bij andere patiënten vonden we ophopingen van bepaalde eiwitten, waarmee andere eiwitten die de zenuwcel nodig heeft, gaan samenklonteren. Die eiwitten zijn dan niet meer beschikbaar voor bijvoorbeeld de synaptische contacten. Een van de opties is om de ongewenste aanmaak van bepaalde eiwitten en daarmee de samenklontering te blokkeren.’

Chip met zenuwcellen

Omdat ALS een heterogene ziekte is, zullen er uiteindelijk ook verschillende medicijnen moeten worden ingezet. Om de juiste diagnose te kunnen stellen en een gerichte therapie te kunnen geven, gaat de groep van de Utrechtse hoogleraar samen met een bedrijf een chip ontwikkelen. Via de iPSC-techniek worden op zo’n chip motorische zenuwcellen van een patiënt gekweekt, waarmee in een keer een serie ALS-medicijnen getest kunnen worden op hun werkzaamheid. Pasterkamp: ‘De volgende stap is dat we zelfs hele stukken hersenweefsel kweken. Dan zijn we nog beter in staat om neurologische aandoeningen tot in detail te ontrafelen.’

Tekst: John Ekkelboom
Foto: Flip Franssen, Hollandse Hoogte